21世纪经济报道记者 朱萍 魏笑 实习生 林昀肖 北京报道近日，美国默沙东和Ridgeback在研抗新冠病毒口服药物Molnupiravir成为全球关注的焦点，受其三期临床试验获重大进展消息影响，美股、港股新冠疫苗概念股出现持续暴跌。10月8日，长假归来的A股新冠疫苗龙头股也没有逃脱暴跌“噩运”。康希诺生物跌超9%、智飞生物跌超8%、沃森生物跌超5%。
“市场直接碾压疫苗概念股，小分子口服药将成为新冠疫情终结者？”，近日中信证券医药组针对这一话题专门举行了一次电话会议探讨。
中信证券医药行业首席分析师陈竹认为，新冠小分子药物的面世，对未来新冠产业投资链条将产生非常明显的变化。过去受新冠疫情影响的相关行业，有望得到快速恢复。
中信证券医药前瞻行业分析师朱奕彰认为，目前新冠疫情的泛流感化的趋势已确定，在综合评估之下，随着新冠口服药物Molnupiravir的出现，全世界新冠的重症或者死亡病例可能减少，但总体感染则可能增多。“Molnupiravir无法起到预防和巩固免疫屏障的作用，所以我们认为接种疫苗仍然非常必要。”
此外，清华大学药学院院长、全球健康药物研究中心主任丁胜在接受21世纪经济报道记者采访时指出，在当前疫情背景下，药物与疫苗不会是此消彼涨的状态，两者之间是互补，相对而言， Molnupiravir作为口服药物更为方便，不过风险性也还需要随后进一步观察；而有效性也不是很高，还有提升空间，新的药物也有待开发。“目前市场很多观点都过于夸张乐观了，疫情格局短期内不会有大变化。”
新冠口服药有何优点与缺点？
关于默沙东口服小分子药物Molnupiravir的具体临床表现和特点，据默沙东公布的治疗轻度到中度新冠患者三期临床中期数据显示，这款药物使新冠患者住院或死亡风险占比降低约50%，死亡率降低到0%。在安全性方面，这款药物的实验组并无死亡病例，不良反应率较低，其安全性良好。
据悉，目前默沙东正计划在美国寻求EUA（紧急使用授权），并向全球的其他药品监管机构提供上市申请。其有望成为全球首款的新冠口服抗病毒药物。
中信证券药品行业分析师甘坛焕介绍，默沙东目前已经开始进行生产，预计到今年底将生产1000万个疗程。“我们根据今年6月默沙东与美国政府签订的采购协议，其中以12亿美元购买170万个疗程，我们计算出这款药物的治疗费用大概为706美元。”
朱奕彰表示，从作用机理来看，相比中和抗体，Molnupiravir等新冠口服小分子药物在应对病毒突变方面有着更好的效果。
据悉，molnupiravir通过破坏病毒RNA聚合酶，将错误的基因片段引入病毒的基因密码中，防止其在体内大量复制繁殖。在体内，molnupiravir 被伪造成一种欺骗性的核糖核苷，聚合酶不知情地将其并入病毒RNA的新链中，以此来防止病毒继续感染。
“Molnupiravir作为一种核苷类似物，其主要的原理是在病毒复制过程中，替代核糖核苷而引起基因突变，从而抑制病毒的复制。所以其对病毒本身的突变并不会很敏感，具备一定的广谱性，同时能够将新冠病毒的感染症状控制在轻症及中症的状态，避免进入重症期。”朱奕彰称。
甘坛焕也介绍，相比于已经上市的新冠治疗抗体，Molnupiravir以及其他这类小分子口服抗病毒药物具有以下几点优势。
一是口服药物的便捷性较强，患者无需前往医疗机构进行注射，可大幅提高药物可及性。且对抗拒疫苗接种的人群来说，是更易接受的治疗性药物。目前，美国仍有30%的成年人较为抗拒疫苗接种。
二是口服药物具有显著的成本优势，其整体治疗费用只有中和抗体药物的30%左右。
三是口服化药的产能瓶颈较小，能惠及更多国家的更多人群。当前疫苗产能仍然受限，对低收入国家的供应较为短缺。而这款口服药的生产规模是易放大，并可进行常规运输，便于向全球进行分发，满足疫苗短缺国家和地区的需求。
朱奕彰也表示，作为核苷类药物，其可以快速实现量产，其可及性有望遍布全球。他判断，Molnupiravir有望实现流感药物达菲在抗流感中的作用，将新冠病毒的危害进一步降低。同时也将加快全球人口自由流动和经济复苏的进程。
四是口服药物对突变株相对免疫。相比疫苗，化药的疗效对病毒的变异不会特别敏感。从Molnupiravir公布的临床数据显示，对于德尔塔和缪等病毒突变株具有一定疗效。
五是可节省医疗资源。由于口服药物使用的便捷性，无需前往医疗机构，可节约医疗机构的人力资源的成本，减轻医疗机构的负担。
尽管相比于新冠治疗抗体，口服小分子药物体现出以上优势，但甘坛焕也表示Molnupiravir同样存在一些不足之处。
首先，这款口服药对重症几乎无效，且未来也不会对重症的适应症进行开发。这款药物的临床试验，只纳入了轻度到中度的患者，并且这些新冠患者的症状出现均少于5天。所以目前这款药物只适用于相对健康的患者群体。
其次，由于试验时间跨度不够长，所以这药物的长期毒性无法评估，相关数据缺乏，只能待未来花更多时间进行验证。
最后，这款药物的亚裔受试者数据不充分，中国患者的相关数据同样缺乏。
值得注意的是，该公司正与包括英国在内的其他国家进行讨论，并与一些仿制药制造商达成许可协议，并将根据国家收入标准进行分层定价。其中，默沙东已同意将该药物授权给几家总部位于印度的仿制药制造商，以向中低收入国家提供这种治疗。
其他小分子口服药进展如何？
新冠口服小分子药物的成功研制，也将影响国内小分子药物CDMO行业市场格局。
中信证券创新供应链分析师韩世通表示，今年上半年，全球已经获批使用或进行EUA的新冠治疗药物合计销售额达65亿美金。小分子新冠药物作用优势明显，相比于已投入使用的中和抗体药物，其有更大的市场潜力。
“目前全球平均每天新增新冠患者约55万人，每个患者的治疗费用以Molnupiravir700美金左右的费用来计算，全球的新冠口服药物的年销售峰值，我们预计可达到300-500亿美金。”韩世通表示。
韩世通认为，新冠口服药物的供应链，有望助力国内小分子药物CDMO行业市场规模提升15%-20%。
“单从供应链角度来看，全球新冠小分子新药供应链的集成或反馈要求较高，所以外包率也较高，为80%左右；因我国供应链反应速度较快，因此假设中国CDMO企业的市场占有率将达50%。”韩世通表示。
对此，韩世通进一步预估，全球小分子新冠药物的CDMO价值链市场规模可达15-30亿美金。按中国50%市场占有率来算，新冠小分子新药可以达到约7-15亿美金的市场。而此前公开数据显示，中国小分子CDMO市场约为300-400亿人民币，而新冠小分子新药的约7-15亿美金，可以使中国小分子CDMO市场规模提高15%-20%。
2020年，FDA批准吉利德公司的静脉注射药物瑞德西韦可用于住院患者，而未住院的患者则无法使用。因此，对于用以防止患者病情加重的新冠口服抗病毒药物的需求很迫切。
甘坛焕表示，未来类似的新冠口服小分子药物会陆续推出。其中包括辉瑞和罗氏开发的药物，以及开拓药业的普克鲁胺等。
实际上，针对新冠病毒的口服药物（多为小分子治疗药物）已取得不错的进展，目前已有多种治疗药物处于研发后期，其中molnupiravir有望今年在美国上市。
开拓药业研发的普克鲁胺（Proxalutamide，GT0918）是一款雄激素受体拮抗剂。
在不久前的西普会上，开拓药业董事长兼CEO童友之向21世纪经济报道等介绍称，普克鲁胺可通过抑制雄激素受体功能，从转录水平下调ACE2和TMPRSS2的表达，进而阻断SARS-CoV-2进入宿主细胞。
细胞膜上的ACE2是新冠病毒Covid-19的受体，通过结合新冠病毒刺突蛋白(S蛋白)的S1结构域，允许病毒进入宿主细胞。而跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)对病毒S蛋白和ACE2均有剪切作用，使得二者更易结合，从而促进病毒进入宿主细胞。其中，激活的雄激素受体(androgenreceptor，AR)则可诱导跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)的表达。
在上述电话会议上甘坛焕进一步介绍称，这款药物在全国已开展针对于住院以及非住院患者的三期临床。普克鲁胺的第一个针对于非住院患者的全球多中心三期临床，在7月份已完成首批入住，预计其在四季度可以发布中期临床数据，再依据数据情况来评估是否进行进一步申请。
此前，童友之也向21世纪经济报道透露，从可及性来说，其已具备了相当的生产能力，第四季度其产量可达每月五千万片，一个月产能便能供应一百万新冠患者需求。
辉瑞研发的PF-07321332是一款口服3CL蛋白酶抑制剂，目前正式进入III期临床试验。其可在多种冠状病毒的生命周期中起到重要作用，对目前所有的新冠病毒变种都可以产生作用。
据悉，PF-07321332具备广谱抗新冠病毒能力，虽然理论上病毒仍可能发生变异逃过其作用机制，但实际发生的机会很小。此外，在业绩电话会上，辉瑞认为该药物有望在今年4季度获得EUA，目前临床试验中辉瑞采用的是PF-07321332+利托那韦的联合疗法。
罗氏旗下的AT-527(RO7496998)也是RNA聚合酶抑制剂，目前也进入III期临床试验。
据悉，AT-527进入人体后可转化为游离碱AT-511(抗新冠病毒EC90达到0.47μM)，随后能够生成抗新冠病毒活性更高的三磷酸代谢产物AT-9010，体外抗新冠病毒活性较Molnupiravir高5-8倍。由于AT-527可以靶向包括RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）在内的两种对病毒RNA复制和转录至关重要的聚合酶，因此对新冠病毒具有独特的双重抑制机制。
此外，日本盐野义公司研发的s217622属于口服3CL蛋白酶抑制剂。据悉，S-217622通过抑制3CL蛋白酶来抑制新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的生长。
在2021年7月开始的1期试验中，S-217622没有显示出严重的安全性问题，药代动力学超过了目标血药浓度。 在动物模型中，接受治疗后病毒载量迅速下降。Shionogi还宣布了到2022年3月生产100万剂COVID-19治疗剂供国内使用的计划。
疫苗与小分子药物相辅相成
新冠口服治疗药物能否成为疫情“终结者”？
对此，朱奕彰表示，即便同时拥有新冠疫苗和药物，新冠肺炎的致死率也只可能下降至接近普通流感的水平。其中新冠肺炎的重症率约为15%-20%，其各个年龄段平均的病死率约为2%。而普通流感的重症率约为0.5%，病死率约为0.1%。
朱奕彰指出，对于几乎所有传染病而言，接种疫苗都是性价比最高的手段，其具备非常强的卫生经济学属性。对个体来说，可以起到预防作用，降低感染风险，或者可以降低感染后的重症及死亡风险；从群体来讲，可以巩固免疫屏障；此外，可以减轻整个医疗系统的负担。“然而口服小分子药物Molnupiravir无法起到预防和巩固免疫屏障的作用，所以我们认为接种疫苗仍然非常必要。”
长期从事冠状病毒疫苗研发、结构生物学专家王年爽也表示，再好的药物也替代不了疫苗的作用。对于新冠疫情控制，当下的首要任务仍是普及疫苗。“单纯地想依靠这一药物彻底终结疫情，短期内不太现实。目前仍然需要多种手段并存，包括中国目前实行的严密防控以及疫苗预防，然后再加上这种小分子药物以及中和抗体等多种手段并用，才会达到最好的防疫效果。”
对疫苗板块的投资，朱奕彰认为，在短期内由于投资者情绪性的因素，疫苗和相关药物出现短期利空下跌不可避免。但长期来看，这有助于形成新冠疫苗泛流感化的接种，从而提高其销售的永续性。小分子药物与疫苗是相辅相成的。
此外，朱奕彰认为，新冠疫情人畜传播现象值得重点关注。自疫情暴发以来，丹麦、意大利、荷兰等国家都出现过貂养殖场的新冠疫情传播现象。在此次哈尔滨爆发的疫情中，三只猫因感染疫情而遭安乐死的事件也在网络中引发热议。
“许多种哺乳动物都有感染新冠病毒的可能性，并造成二次传播，其中包括家养猫狗等宠物。宠物新冠疫苗在未来可能成为新冠疫苗销售中的新增量。”朱奕彰称。
除人畜传播现象外，朱奕彰介绍，新冠病毒突变株也是目前需持续性密切关注的内容。目前德尔塔毒株仍是在全球占据领先优势的毒株，占比在90%以上，在此次福建莆田暴发的疫情中也得到体现。
除德尔塔毒株外，朱奕彰强调，Mu、Eta等新型突变株同样需进行警惕。Mu毒株目前在全球蔓延超过40个国家，其记录超过5000个序列。而Eta毒株在日本、哈萨克斯坦等70多个国家被发现。
