21世纪经济报道记者 朱萍 魏笑 实习生 林昀肖 北京报道近日,美国默沙东和Ridgeback在研抗新冠病毒口服药物Molnupiravir成为全球关注的焦点,受其三期临床试验获重大进展消息影响,美股、港股新冠疫苗概念股出现持续暴跌。10月8日,长假归来的A股新冠疫苗龙头股也没有逃脱暴跌“噩运”。康希诺生物跌超9%、智飞生物跌超8%、沃森生物跌超5%。

“市场直接碾压疫苗概念股,小分子口服药将成为新冠疫情终结者?”,近日中信证券医药组针对这一话题专门举行了一次电话会议探讨。

中信证券医药行业首席分析师陈竹认为,新冠小分子药物的面世,对未来新冠产业投资链条将产生非常明显的变化。过去受新冠疫情影响的相关行业,有望得到快速恢复。

中信证券医药前瞻行业分析师朱奕彰认为,目前新冠疫情的泛流感化的趋势已确定,在综合评估之下,随着新冠口服药物Molnupiravir的出现,全世界新冠的重症或者死亡病例可能减少,但总体感染则可能增多。“Molnupiravir无法起到预防和巩固免疫屏障的作用,所以我们认为接种疫苗仍然非常必要。”

此外,清华大学药学院院长、全球健康药物研究中心主任丁胜在接受21世纪经济报道记者采访时指出,在当前疫情背景下,药物与疫苗不会是此消彼涨的状态,两者之间是互补,相对而言, Molnupiravir作为口服药物更为方便,不过风险性也还需要随后进一步观察;而有效性也不是很高,还有提升空间,新的药物也有待开发。“目前市场很多观点都过于夸张乐观了,疫情格局短期内不会有大变化。”

新冠口服药有何优点与缺点?

关于默沙东口服小分子药物Molnupiravir的具体临床表现和特点,据默沙东公布的治疗轻度到中度新冠患者三期临床中期数据显示,这款药物使新冠患者住院或死亡风险占比降低约50%,死亡率降低到0%。在安全性方面,这款药物的实验组并无死亡病例,不良反应率较低,其安全性良好。

据悉,目前默沙东正计划在美国寻求EUA(紧急使用授权),并向全球的其他药品监管机构提供上市申请。其有望成为全球首款的新冠口服抗病毒药物。

中信证券药品行业分析师甘坛焕介绍,默沙东目前已经开始进行生产,预计到今年底将生产1000万个疗程。“我们根据今年6月默沙东与美国政府签订的采购协议,其中以12亿美元购买170万个疗程,我们计算出这款药物的治疗费用大概为706美元。”

朱奕彰表示,从作用机理来看,相比中和抗体,Molnupiravir等新冠口服小分子药物在应对病毒突变方面有着更好的效果。

据悉,molnupiravir通过破坏病毒RNA聚合酶,将错误的基因片段引入病毒的基因密码中,防止其在体内大量复制繁殖。在体内,molnupiravir 被伪造成一种欺骗性的核糖核苷,聚合酶不知情地将其并入病毒RNA的新链中,以此来防止病毒继续感染。

“Molnupiravir作为一种核苷类似物,其主要的原理是在病毒复制过程中,替代核糖核苷而引起基因突变,从而抑制病毒的复制。所以其对病毒本身的突变并不会很敏感,具备一定的广谱性,同时能够将新冠病毒的感染症状控制在轻症及中症的状态,避免进入重症期。”朱奕彰称。

甘坛焕也介绍,相比于已经上市的新冠治疗抗体,Molnupiravir以及其他这类小分子口服抗病毒药物具有以下几点优势。

一是口服药物的便捷性较强,患者无需前往医疗机构进行注射,可大幅提高药物可及性。且对抗拒疫苗接种的人群来说,是更易接受的治疗性药物。目前,美国仍有30%的成年人较为抗拒疫苗接种。

二是口服药物具有显著的成本优势,其整体治疗费用只有中和抗体药物的30%左右。

三是口服化药的产能瓶颈较小,能惠及更多国家的更多人群。当前疫苗产能仍然受限,对低收入国家的供应较为短缺。而这款口服药的生产规模是易放大,并可进行常规运输,便于向全球进行分发,满足疫苗短缺国家和地区的需求。

朱奕彰也表示,作为核苷类药物,其可以快速实现量产,其可及性有望遍布全球。他判断,Molnupiravir有望实现流感药物达菲在抗流感中的作用,将新冠病毒的危害进一步降低。同时也将加快全球人口自由流动和经济复苏的进程。

四是口服药物对突变株相对免疫。相比疫苗,化药的疗效对病毒的变异不会特别敏感。从Molnupiravir公布的临床数据显示,对于德尔塔和缪等病毒突变株具有一定疗效。

五是可节省医疗资源。由于口服药物使用的便捷性,无需前往医疗机构,可节约医疗机构的人力资源的成本,减轻医疗机构的负担。

尽管相比于新冠治疗抗体,口服小分子药物体现出以上优势,但甘坛焕也表示Molnupiravir同样存在一些不足之处。

首先,这款口服药对重症几乎无效,且未来也不会对重症的适应症进行开发。这款药物的临床试验,只纳入了轻度到中度的患者,并且这些新冠患者的症状出现均少于5天。所以目前这款药物只适用于相对健康的患者群体。

其次,由于试验时间跨度不够长,所以这药物的长期毒性无法评估,相关数据缺乏,只能待未来花更多时间进行验证。

最后,这款药物的亚裔受试者数据不充分,中国患者的相关数据同样缺乏。

值得注意的是,该公司正与包括英国在内的其他国家进行讨论,并与一些仿制药制造商达成许可协议,并将根据国家收入标准进行分层定价。其中,默沙东已同意将该药物授权给几家总部位于印度的仿制药制造商,以向中低收入国家提供这种治疗。

其他小分子口服药进展如何?

新冠口服小分子药物的成功研制,也将影响国内小分子药物CDMO行业市场格局。

中信证券创新供应链分析师韩世通表示,今年上半年,全球已经获批使用或进行EUA的新冠治疗药物合计销售额达65亿美金。小分子新冠药物作用优势明显,相比于已投入使用的中和抗体药物,其有更大的市场潜力。

“目前全球平均每天新增新冠患者约55万人,每个患者的治疗费用以Molnupiravir700美金左右的费用来计算,全球的新冠口服药物的年销售峰值,我们预计可达到300-500亿美金。”韩世通表示。

韩世通认为,新冠口服药物的供应链,有望助力国内小分子药物CDMO行业市场规模提升15%-20%。

“单从供应链角度来看,全球新冠小分子新药供应链的集成或反馈要求较高,所以外包率也较高,为80%左右;因我国供应链反应速度较快,因此假设中国CDMO企业的市场占有率将达50%。”韩世通表示。

对此,韩世通进一步预估,全球小分子新冠药物的CDMO价值链市场规模可达15-30亿美金。按中国50%市场占有率来算,新冠小分子新药可以达到约7-15亿美金的市场。而此前公开数据显示,中国小分子CDMO市场约为300-400亿人民币,而新冠小分子新药的约7-15亿美金,可以使中国小分子CDMO市场规模提高15%-20%。

2020年,FDA批准吉利德公司的静脉注射药物瑞德西韦可用于住院患者,而未住院的患者则无法使用。因此,对于用以防止患者病情加重的新冠口服抗病毒药物的需求很迫切。

甘坛焕表示,未来类似的新冠口服小分子药物会陆续推出。其中包括辉瑞和罗氏开发的药物,以及开拓药业的普克鲁胺等。

实际上,针对新冠病毒的口服药物(多为小分子治疗药物)已取得不错的进展,目前已有多种治疗药物处于研发后期,其中molnupiravir有望今年在美国上市。

开拓药业研发的普克鲁胺(Proxalutamide,GT0918)是一款雄激素受体拮抗剂。

在不久前的西普会上,开拓药业董事长兼CEO童友之向21世纪经济报道等介绍称,普克鲁胺可通过抑制雄激素受体功能,从转录水平下调ACE2和TMPRSS2的表达,进而阻断SARS-CoV-2进入宿主细胞。

细胞膜上的ACE2是新冠病毒Covid-19的受体,通过结合新冠病毒刺突蛋白(S蛋白)的S1结构域,允许病毒进入宿主细胞。而跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)对病毒S蛋白和ACE2均有剪切作用,使得二者更易结合,从而促进病毒进入宿主细胞。其中,激活的雄激素受体(androgenreceptor,AR)则可诱导跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)的表达。

在上述电话会议上甘坛焕进一步介绍称,这款药物在全国已开展针对于住院以及非住院患者的三期临床。普克鲁胺的第一个针对于非住院患者的全球多中心三期临床,在7月份已完成首批入住,预计其在四季度可以发布中期临床数据,再依据数据情况来评估是否进行进一步申请。

此前,童友之也向21世纪经济报道透露,从可及性来说,其已具备了相当的生产能力,第四季度其产量可达每月五千万片,一个月产能便能供应一百万新冠患者需求。

辉瑞研发的PF-07321332是一款口服3CL蛋白酶抑制剂,目前正式进入III期临床试验。其可在多种冠状病毒的生命周期中起到重要作用,对目前所有的新冠病毒变种都可以产生作用。

据悉,PF-07321332具备广谱抗新冠病毒能力,虽然理论上病毒仍可能发生变异逃过其作用机制,但实际发生的机会很小。此外,在业绩电话会上,辉瑞认为该药物有望在今年4季度获得EUA,目前临床试验中辉瑞采用的是PF-07321332+利托那韦的联合疗法。

罗氏旗下的AT-527(RO7496998)也是RNA聚合酶抑制剂,目前也进入III期临床试验。

据悉,AT-527进入人体后可转化为游离碱AT-511(抗新冠病毒EC90达到0.47μM),随后能够生成抗新冠病毒活性更高的三磷酸代谢产物AT-9010,体外抗新冠病毒活性较Molnupiravir高5-8倍。由于AT-527可以靶向包括RNA依赖性RNA聚合酶(RdRP)在内的两种对病毒RNA复制和转录至关重要的聚合酶,因此对新冠病毒具有独特的双重抑制机制。

此外,日本盐野义公司研发的s217622属于口服3CL蛋白酶抑制剂。据悉,S-217622通过抑制3CL蛋白酶来抑制新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的生长。

在2021年7月开始的1期试验中,S-217622没有显示出严重的安全性问题,药代动力学超过了目标血药浓度。 在动物模型中,接受治疗后病毒载量迅速下降。Shionogi还宣布了到2022年3月生产100万剂COVID-19治疗剂供国内使用的计划。

疫苗与小分子药物相辅相成

新冠口服治疗药物能否成为疫情“终结者”?

对此,朱奕彰表示,即便同时拥有新冠疫苗和药物,新冠肺炎的致死率也只可能下降至接近普通流感的水平。其中新冠肺炎的重症率约为15%-20%,其各个年龄段平均的病死率约为2%。而普通流感的重症率约为0.5%,病死率约为0.1%。

朱奕彰指出,对于几乎所有传染病而言,接种疫苗都是性价比最高的手段,其具备非常强的卫生经济学属性。对个体来说,可以起到预防作用,降低感染风险,或者可以降低感染后的重症及死亡风险;从群体来讲,可以巩固免疫屏障;此外,可以减轻整个医疗系统的负担。“然而口服小分子药物Molnupiravir无法起到预防和巩固免疫屏障的作用,所以我们认为接种疫苗仍然非常必要。”

长期从事冠状病毒疫苗研发、结构生物学专家王年爽也表示,再好的药物也替代不了疫苗的作用。对于新冠疫情控制,当下的首要任务仍是普及疫苗。“单纯地想依靠这一药物彻底终结疫情,短期内不太现实。目前仍然需要多种手段并存,包括中国目前实行的严密防控以及疫苗预防,然后再加上这种小分子药物以及中和抗体等多种手段并用,才会达到最好的防疫效果。”

对疫苗板块的投资,朱奕彰认为,在短期内由于投资者情绪性的因素,疫苗和相关药物出现短期利空下跌不可避免。但长期来看,这有助于形成新冠疫苗泛流感化的接种,从而提高其销售的永续性。小分子药物与疫苗是相辅相成的。

此外,朱奕彰认为,新冠疫情人畜传播现象值得重点关注。自疫情暴发以来,丹麦、意大利、荷兰等国家都出现过貂养殖场的新冠疫情传播现象。在此次哈尔滨爆发的疫情中,三只猫因感染疫情而遭安乐死的事件也在网络中引发热议。

“许多种哺乳动物都有感染新冠病毒的可能性,并造成二次传播,其中包括家养猫狗等宠物。宠物新冠疫苗在未来可能成为新冠疫苗销售中的新增量。”朱奕彰称。

除人畜传播现象外,朱奕彰介绍,新冠病毒突变株也是目前需持续性密切关注的内容。目前德尔塔毒株仍是在全球占据领先优势的毒株,占比在90%以上,在此次福建莆田暴发的疫情中也得到体现。

除德尔塔毒株外,朱奕彰强调,Mu、Eta等新型突变株同样需进行警惕。Mu毒株目前在全球蔓延超过40个国家,其记录超过5000个序列。而Eta毒株在日本、哈萨克斯坦等70多个国家被发现。

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