化学家们可以连接小单元，创造新的分子，但是想要让看不见的物质以他们希望的方式结合起来是很难的。本亚明·利斯特（Benjamin List）和大卫·麦克米伦（David W.C. MacMillan）被授予了2021年的诺贝尔化学奖，以表彰他们开发了一个全新的、巧妙的分子构建工具：有机催化（organocatalysis）。它不仅有助于新药物的研究，还可以使化学变得更环保。
许多行业和研究领域依赖于化学家们合成新的有用分子的能力。这包括太阳能电池中捕获光的分子，在电池中储存能量的分子，可以制造轻量化跑鞋的分子，或者抑制体内疾病进展的物质。
然而，如果将大自然制造化学物质的能力与人工技术相比较，我们相当于还停留在石器时代。演化已经催生了令人难以置信的特殊工具——酶——用以构建分子复合物，这些化学物质又会赋予生命形状、颜色和功能。最初，当化学家们分离出这些化学杰作时，他们只是钦佩地欣赏它们。在那时，他们自己构建分子的工具还是迟钝而不可靠的，当他们复制大自然的产物时，常会产生许多不需要的副产品。
精细化学的新工具
每当化学家的“工具箱”中添加一种新工具，他们构建分子结构的精度就会增加一些。慢慢地，化学已经从“粗糙的凿石”发展成了一门精细的工艺。这对人类是大有裨益的，而且这其中的很多工具已经被授予了诺贝尔化学奖。
这项被授予2021年诺贝尔化学奖的发现将分子构建带到了一个全新的水平。它不仅让化学变得更环保，而且让合成不对称分子变得更简单。在化学反应中，我们常会遇到两个“互为镜像”的分子，就像我们的左右手一样。化学家经常只想要镜像的其中一种，尤其是在生产药品的时候，但是却很难找到有效的方法来达到这个目的。本亚明·利斯特和大卫·麦克米伦提出的概念——“不对称有机催化”——既简单又出色。事实上很多人都想知道我们为什么没有早点想到它。
为什么呢？这不是一个容易回答的问题，但是在我们试图回答之前，我们需要快速回顾一下历史。我们将定义“催化”和“催化剂”这两个术语，并为2021年的诺贝尔化学奖提供背景。
催化剂加速化学反应
19 世纪，当化学家开始探索不同化学物质如何反应时，他们有了一些奇怪的发现。例如，如果将银放入装有过氧化氢的烧杯中，过氧化氢会突然开始快速分解，形成水和氧气。银开启了这个反应，但自身似乎完全没有受到反应影响。相似地，从发芽的谷物中获得的一种物质可以使淀粉分解成葡萄糖。
1835 年，著名的瑞典化学家永斯·贝采利乌斯（Jöns Berzelius）开始发现了其中的规律。在瑞典皇家科学院的年度报告中，他阐述了一种可以“产生化学活性”的新“助力”。他列举了几个例子，在这些例子中，仅仅是有某种物质存在，就可以“开启”化学反应。他还表明，这种现象似乎比以前想象的要普遍得多。他认为这样的物质具有“催化力”，并称这种现象为“催化作用”。
催化剂
孕育塑料、香水和美味食物
自贝采利乌斯时代以来，手持移液管的化学家们已经进行了大量的尝试与探索。他们发现了许多可以分解分子或让它们合成到一起的催化剂。多亏了这些发现，它们现在可以制造出我们日常生活中使用的数千种不同的物质，比如药物、塑料、香水和食品调味剂。据估计，世界生产总值的35%都在某种程度上涉及化学催化。
原则上，2000年之前发现的催化剂都属于以下两类：金属或酶。金属通常是优秀的催化剂，因为它们可以暂时容纳电子，或在化学过程中将电子提供给其他分子。这能帮助松动分子中的化学键，原本牢固的键也可以被打破，并形成新的连接。
然而，一些金属催化剂存在对氧气和水敏感的问题。因此，为了能正常发挥作用，它们需要没有氧气和水分的环境，而这在大型工业环境中难以实现。此外，许多金属催化剂都是重金属，它们可能对环境有害。
生物催化剂精确度惊人
第二种催化剂是我们称作酶的蛋白质。所有生物都有成千上万种不同的酶，它们驱动着生命所必需的化学反应。很多酶都是不对称催化的大师，在有两种手性镜像的时候，它们总是只生成其中一种。这些酶还会并肩工作：当一种酶完成反应，另一种酶接手继续工作。通过这种方式，它们可以以惊人的精度构建复杂分子，例如胆固醇、叶绿素或称为番木鳖碱（strychnine）的毒素。番木鳖碱是我们所知最复杂的分子之一（我们之后还会说到它）。
由于酶是如此高效的催化剂，20世纪90年代的研究人员试图开发新的“酶变体”来驱动人类所需的化学反应。其中一个致力于此的研究小组来自美国加利福尼亚南部的斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute），它由已故的卡洛斯·F·巴尔巴斯三世（Carlos F. Barbas III）带领。在今年诺贝尔化学奖背后的绝妙想法诞生时，本亚明·利斯特正在该小组做博士后。
本亚明·利斯特跳出思维定势
本亚明·利斯特当时在研究“催化性抗体”。抗体通常会结合我们体内的外来病毒或细菌，但斯克里普斯的研究人员重新对抗体进行设计，把它们的作用变成了驱动化学反应。
在研究催化抗体期间，本亚明·利斯特开始思考酶工作原理的本质。酶通常是由数以百计氨基酸构成的巨大分子。除了这些氨基酸，还有相当一部分酶含有推动反应的金属成分。但是——重点来了——许多酶不需要金属帮助就能催化反应。这些生化反应是由酶中的一个或几个氨基酸驱动的。本亚明·利斯特提出了突破思维定势的问题：氨基酸是否必须是酶的一部分才能催化反应？还是说，单个氨基酸或其他类似的简单分子也可以做同样的工作？
产生了革命性的结果
他知道，在20世纪70年代初有研究曾把一种叫脯氨酸的氨基酸用于催化剂，但那是超过25年前的事了。当然，如果脯氨酸真的是一种有效的催化剂，应该有人继续去研究它吧？
本亚明·利斯特多少是这样想的。他认为，没人继续研究是因为它的效果不太好。在不报多少期望的前提下，他测试了脯氨酸是否能催化羟醛反应，这种反应把来自两个不同分子的碳原子结合在一起。这是个简单的尝试，但令人惊讶的是，它立即起了作用。
本亚明·利斯特确定了他的未来
通过实验，利斯特不仅证明脯氨酸是一种高效的催化剂，而且这种氨基酸还能驱动不对称催化。在两个可能的镜像中，其中之一的生成比另一个多得多。
与之前测试脯氨酸作为催化剂的研究者们不同，利斯特懂得它所蕴含的巨大潜力。与金属和酶相比，脯氨酸是化学家梦寐以求的工具。它简单、便宜而且环境友好。在2000年2月发表自己的发现时，利斯特将有机分子不对称催化描述为一个充满机遇的新概念。“设计并筛选这些催化剂是我们未来的目标之一。”
得知自己获奖时，利斯特正和妻子在度假 | Twitter：@NobelPrize
然而，在这方面他并不是独自一人。在加州更北边的一个实验室中，大卫·麦克米伦也在为实现同样的目标工作。
大卫·麦克米伦
将敏感的金属抛在身后……
两年之前，大卫·麦克米伦从哈佛大学转职到加州大学伯克利分校。在哈佛大学，他致力于研究用金属促进非对称催化。这一领域吸引了许多研究者的注意，但他发现研究中开发的催化剂很少被用于工业生产。他开始思考背后的原因，并猜想敏感的金属对于工业生产而言太脆弱、太昂贵了。一些金属催化剂要求无氧无湿的环境，这在实验室中容易搞定，但在大规模工业生产中却很困难。
他思考的结果是：需要改变思路，才能让他开发的化学工具真正实用。因此，来到伯克利的时候，他将金属抛在身后了。
……并开发了一种
更简单的催化剂形式
抛下金属，大卫·麦克米伦开始设计一种简单的有机分子，就像金属一样，这种分子可以暂时提供或容纳电子。在此我们需要先定义什么是有机分子。简单来说，有机分子是建造生物的分子。它们具有稳定的碳原子骨架，上面附有活性化学基团，而这些基团中通常含有氧、氮、硫或磷元素。
有机分子只包含简单而基础的化学元素，但通过这些元素多样的结合方式，它们可以表现出千变万化的特性。大卫·麦克米伦的化学知识告诉他，要催化他感兴趣的化学反应，作为催化剂的有机分子要有形成亚胺离子（iminium ion）的能力。这种离子包含一个亲和电子的氮原子。
他选择了几种具有适当特性的有机分子，然后开始测试它们驱动狄尔斯–阿尔德反应（Diels–Alder reaction，双烯加成）的能力。这种反应用于合成碳原子环。正如他希望并确信的，这些有机分子表现出色。其中有些分子对于不对称催化也效果优异。在两种互为镜像的化合物中，其中一种在产物中占了超过九成。
大卫·麦克米伦命名了“有机催化”
在大卫·麦克米伦准备发表他的成果时，他意识到他发现的催化概念需要一个名字。研究人员之前已经成功地用有机小分子催化了化学反应，但这些都是孤例，没有人察觉这种方法是可推广的。
大卫·麦克米伦 | princeton.edu
大卫·麦克米伦希望找到一个术语来描述这种方法，这样其他研究人员就会了解，还有更多有机催化剂有待发现。他选择了“有机催化”这个词（organocatalysis）。
2000年1月，就在本亚明·利斯特发表他的发现前，大卫·麦克米伦将他的手稿提交给了一家科学期刊。引言中说："在此，我们介绍了一种新的有机催化策略，希望它将来能适用于一系列的不对称转化"。
有机催化应用的繁荣
本亚明·利斯特和大卫·麦克米伦彼此独立地发现了一个全新的催化概念。自2000年以来，这一领域的发展几乎可以比作淘金热，利斯特和麦克米伦在其中保持着领先地位。他们设计了大量廉价稳定的有机催化剂，用来驱动大量的化学反应。
有机催化剂不仅通常由简单的分子组成，在一些情况下它们还可以像工厂传动带那样连续工作——就像自然界的酶一样。以前，在化学生产过程中，有必要对每个中间产物都进行分离纯化，否则副产物的量会太多。这导致在化工生产的每个步骤中都会有一些物质损失。
而有机催化剂不需要如此，因为生产过程中的几个步骤经常可以连续不间断地进行。这就是所谓的“级联反应”，它可以大大减少化学品生产中的浪费。
如今番木鳖碱的合成效率
提高了7000倍
有机催化如何更高效地构筑分子？一个例子是合成异常复杂的天然分子番木鳖碱。许多人都从谋杀悬疑女王阿加莎·克里斯蒂的书中了解到了番木鳖碱这种物质。但对于化学家来说，番木鳖碱就像一个魔方：那种你会想用尽可能少的步骤来解决的挑战。在1952年首次合成番木鳖碱时，它需要29个不同的化学反应，而且只有0.0009%的原材料被合成了番木鳖碱，其余的都在反应过程中被浪费掉了。
而2011年，研究人员使用有机催化和级联反应，能仅用12个步骤就制造出番木鳖碱，生产效率提高了7000倍。
有机催化在制药生产中最为重要
有机催化对制药研究产生了重大影响，因为制药研究经常需要不对称催化。在化学家能够进行不对称催化前，许多药物中含有分子的两个镜像：其中一个是有用的，而另一个有时会产生不必要的作用。一个灾难性的例子是20世纪60年代的沙利度胺丑闻。沙利度胺（反应停）的一个镜像分子导致数千名正在发育中的人类胚胎严重畸形。
利用有机催化技术，研究人员现在可以相对容易地制造大量各种不对称分子。例如，他们可以人为地生产具有治疗潜力的物质用于研究，这些物质原本只能从稀有植物或深海生物中分离出少量。
而在制药公司，这种方法也被用于简化现有药品的生产。这方面的例子包括被用于治疗焦虑症和抑郁症的药物帕罗西汀，与治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦。
简单的点子，往往最难想到
关于有机催化的用途，我们可以列举出成百上千个例子——可是，怎么就没人早点为不对称催化想出这种简单、绿色又经济的概念呢？这个问题可以有许多种答案，其中一个便是：最简单的点子往往最难想到。对“世界应该如何运作”强烈的先入为主的想法，限制了我们的观点，比如让人们认为只有金属或酶才能催化化学反应。本亚明·利斯特和大卫·麦克米伦成功抛弃了先入为主的思维定式，找到了一种巧妙的办法，解决了让化学家们头疼了几十年的问题。就在此刻，有机催化正在全力为人类福祉做出贡献。
编辑：窗敲雨
